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Nathan e Sam Drake vengono catturati dalla sicurezza per aver cercato di rubare la prima mappa realizzata dopo la spedizione di Magellano. Poiché questo è il terzo colpo di Sam, l'orfanotrofio che ospita entrambi i ragazzi butta fuori Sam e lo costringe a stare altrove, lontano da Nate. Nate va nella loro stanza e sorprende Sam che esce di nascosto per stare da solo, ma promette al fratellino che tornerà a prenderlo. Sam gli lascia un anello appartenente al loro antenato Sir Francis Drake, con la scritta "Sic Parvis Magna" ("La grandezza dalle piccole origini").

Quindici anni dopo, Nathan lavora come barista e borseggia i ricchi clienti. Victor "Sully" Sullivan, un cacciatore di tesori che ha lavorato con Sam alla ricerca del tesoro nascosto dall'equipaggio del Magellano, spiega a Nathan che Sam è scomparso dopo averlo aiutato a rubare il diario di Juan Sebastian Elcano. Nathan, che ha diverse cartoline che Sam gli ha mandato nel corso degli anni, accetta di aiutare Sully a trovare suo fratello. Sully e Nathan vanno ad un'asta per rubare una croce d'oro legata all'equipaggio di Magellano. Lì, i due incontrano Santiago Moncada, l'ultimo discendente della famiglia Moncada (che ha finanziato la spedizione originale), e Jo Braddock, capo dei mercenari assoldati da Moncada. Nathan subisce un'imboscata da parte degli uomini di Braddock, e la lotta che ne segue crea una distrazione per Sully (travestito da addetto all'asta) per rubare la croce.